Durante el Período Hispánico se menciona al departamento como corregimiento de Chiquimula y en la misma forma se le menciona en la Constitución Política del Estado de Guatemala, decretada el 11 de octubre de 1825.
Más tarde, por decreto de la Asamblea Constituyente del 4 de noviembre del mismo año, fue eregido en departamento, figurando así en el decreto de la Constituyente del 12 de septiembre de 1839, pero por lo extenso del territorio, en noviembre de 1871 se dividió en dos: Chiquimula y Zacapa.
El nombre de Chiquimula puede provenir del colectivo nahuatl chiquimolín que significa jilguero. El primer asentamiento de Chiquimula fue destruido por los terremotos conocidos como de la Santísima Trinidad, en junio de 1765. Era una ciudad grande y se encontraba en la parte oriente de la actual cabecera departamental que fue levantada contigua a las ruinas. De la época todavía puede admirarse las ruinas de la "Iglesia vieja", considerada una de las más espaciosas y de mejores líneas arquitectónicas de la arquidiócesis.
Históricamente, Chiquimula tuvo una participación marcada en los movimientos de Independencia, así como en batallas libradas durante el Siglo XIX, siendo la más importante la de La Arada, donde el ejército de Guatemala venció a las tropas invasoras de El Salvador y Honduras. Para conmemorar esta batalla se levantó un monumento aproximadamente a dos kilómetros de la cabecera municipal.