Retalhuleu es descrita por sus habitantes como "La capital del mundo". Su etimología proviene de las voces k'iche's retal que significa señal, hul que significa hoyo y uleu que significa tierra, o sea "Hoyo en la tierra". También se traduce como "Señal de la tierra".

En la Época Precolombina esta región fue ocupada por varios grupos. Según el Doctor Shook, se cree que unos doscientos años antes de Cristo existió en el sitio llamado Acapán, cerca del Pacífico, un puerto marítimo. El mismo contaba con magníficas condiciones naturales y del cual partían embarcaciones rudimentarias con valiosos cargamentos de sal, productos agrícolas y tejidos provenientes del altiplano. A 18 kilómetros de la cabecera, sobre la ruta a Champerico, existen restos de una ciudad antigua, con plazas y juegos de pelota.

El nombre del departamento se derivó del área conocida como Santa Catarina Retalhuleu, que perteneció, durante la Época Colonial, a la provincia de Zapotitlán. A mediados del Siglo XVI, según el historiador Domingo Juarros, la jurisdicción de Guatemala se extendió hasta la provincia de Zapotitlán.
Retalhuleu perteneció durante un tiempo al Corregimiento de Suchitepéquez. En 1581, le fueron devueltos a Zapotitlán los pueblos que se le habían quitado para formar otros corregimientos.

En el Período Hispánico el departamento fue dividido en dos zonas. La primera con predominio de la población indígena, observándose en la misma el cultivo del maíz. La segunda zona estaba situada en la costa del Pacífico, la cual, desde los primeros tiempos de la dominación española, fue modificada por las plantaciones de carácter extranjero como la caña de azúcar, el añil, la cochinilla y las plantaciones de café.